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1493年9月，哥倫布再次出航，這次的船隊規模大得多：有3艘大船，13艘帆船，大約1500人。他的第一個目標是西班牙島南面的一些小島，當時有兇猛、善航海的加勒比土著人居住在那裡——據說他們還是食人族。哥倫布打算奴役並改變他們，然後再把一些作為囚犯送往西班牙。見到多米尼加並繞牙買加航行後，哥倫布又向海地進發，在那兒他發現納提維達的要塞被燒毀，殖民者也被屠殺了。他沿海建了一個新的定居點，以西班牙王后伊莎貝拉的名字命名，在內陸又建了一個新的要塞叫聖托馬斯。在哥倫布出航5個月去尋找中國海岸時，殖民地的情況惡化。與印第安人發生鬥爭的同時，殖民者們也開始對哥倫布不滿；回來後，他對阿拉瓦克人實施了嚴厲的打擊，而在西班牙，人們開始反對他。
哥倫布返回西班牙後穿上懺悔服以跟他的王室贊助者和解，之後又進行了第三四次遠征。在第三次航行中，他命名了特立里達島，來到奧里諾科河口，他認為該河通向基督教典籍描述的俗世天堂。隨著他的健康狀況惡化，海地的殖民地分成了兩大陣營，在西班牙王室的代表來訪後，哥倫布和他的兩個哥哥戴上鐐銬，被遣回西班牙。儘管他的財產歸還了他，名聲也洗清了，但是沒有恢復總督的職位，對他這一職位人們頗有爭議，認為他不稱職。第四次航行時，海地設了新總督，麾下領有2500名西班牙人。哥倫布又提議向西探索去耶路撒冷的路。他在暴風雨中喪失了四艘船中的兩艘，返回牙買加等待救援，之後回到西班牙，第二年，也就是1506年，他死在那兒。
歷史記載也許會說他默默無聞地死於貧困中，不過美洲這個名字確實是用來紀念另一個義大利出生的航海者亞美利哥。韋斯普奇（1451—1512）的，他從1497年開始進行了3次航海尋找向西去亞洲的海路。同年，葡萄牙航海家達。伽馬（1469—1525）開始了他的尋找通印度海路的勝利航程，他沿非洲西海岸向南行，繞過大陸南端進入印度洋，因此實現了哥倫布所未能實現的對西向海路進發的地理假設。
雖然如此，哥倫布的探索帶動了一系列向西穿越大西洋的舉動，這到16世紀末已經開始使大陸改觀。在其進行海運之後，西班牙征服者行動了，他們向南北入侵，比如赫爾南。科爾蒂斯（1485—1547），他1511年參加了對古巴的征服，後又帶著600人去墨西哥。他把船都燒了，以示不再後退，1519年進入了今天的墨西哥城，在那兒他命令逮捕並處決阿茲特克的皇帝孟泰祖瑪，阿茲特克人激烈反抗，他們不得不撤退，科爾蒂斯後來打敗了阿茲特克人，由此打開了1521年征服墨西哥的道路，他在墨西哥為自己和士兵們搶奪了大片土地和俘虜。更南邊，另一個偉大的人類文明——秘魯的印加帝國被弗蘭西斯科。皮薩洛（1475—1541）滅亡了，皮薩洛之前在1528年已經偵查了秘魯人的海岸線，1532年又回來帶領僅僅180人抓住了秘魯皇帝阿塔烏爾帕。西班牙人要求大量的金銀作贖金，但聽說一支印加大部隊到來時，就把阿塔烏爾帕處死了。皮薩洛繼續前行，發現了利馬城。
跨越大西洋 1000—1974（3）
另一個著名的征服者是赫爾南多。德。索托（1500—1542），他於1539年到達佛羅里達，25年前它被哥倫布的一個船長胡安。龐斯。德。里昂（1460—1520）探索過。德。索托的遠征隊裝備精良，士兵、槍械、火藥、馬匹和獵狗都數目龐大。他帶領軍隊出發，穿過了北美東南部6450千米（4000英里）的地區，走遍了肯塔基、田納西、伊利諾伊、印第安納和密蘇里州，尋找一個據說是遠在西部的富庶的印第安王國。他們掠奪村莊、姦污婦女、擄掠男子，許多人死於西班牙人帶來的疾病，4年後他們放棄了把北方變為殖民地的嘗試。
名氣稍小一點的一個人是加貝扎。德。瓦加（1490—1557），他於1527年離開西班牙，帶著300名壯漢去佛羅里達。他們被瘧疾、痢疾和當地人的進攻所困擾，這些西班牙人駕著駁船逃往內陸，2艘在路易斯安娜河的小島上失事，除15人倖免以外，其他的都凍餓而死或者被食人族吃掉。德。瓦加和其他3人在路易斯安娜待了6年，然後穿過德克薩斯、新墨西哥、亞利桑那州，在那兒學習了當地薩滿巫醫的神秘醫療術，1536年被西班牙的奴隸主們在墨西哥北部發現。德。瓦加最早記載了北美印第安人的文化，他是極為稀少的在某種程度上被“土人”殖民化的早期歐洲人之一。
自然的，西班牙人並非是惟一覬覦西部的大片新土地的人。1497年，英國航海家約翰。卡伯特（1450—1500）乘坐“馬修”號航船，還有一艘較小的英國航船離開布里斯托，在海上航行52天後看到了陸地，這片陸地後來被稱為“新蘇格蘭”。在他的船長的箱子裡，卡伯特有一份英王亨利七世（1457—1509）蓋章的文件，命令他“征服、占領”且“對於所得的所有果實、利益、商品等，要把其1/5以貨物或金錢的形式給亨利”。卡伯特和他的兒子還有一小隊士兵上了岸，希望能找到淡水和物資供應，他把一個十字架和一個皇家標誌插在了布里敦角的甜麵包山腳下，就回到船上，起錨回航了。到1522年，法國人知道了在美洲有大量的財富可得，這要歸功於一個法國海盜，他劫了一艘來自聖文森特的西班牙船，滿載著貴重的貨物。3年後，法國國王弗朗索瓦一世（1494—1547）派遣了另一個義大利航海家吉爾瓦尼。達。威拉扎諾（1480—1527）去遠方探險，這次探險也得到了里昂的義大利商人和銀行家的支持。達。威拉扎諾從馬德拉群島出發，在恐怖角登陸，後向南，又折回，派一艘船靠岸跟當地人交涉。他描寫當地人道：這些人全身赤裸，只在私密的地方遮一塊獸皮，他們把獸皮拴在一根草編的窄帶子上，墜著其他的野獸的尾巴，這些尾巴環繞著他們的身體，一直垂到膝蓋。有些人戴著鳥的羽毛編的花環。這些人皮膚赤褐色，黑頭髮，頭髮很粗，不長，他們把頭髮在腦後束起來，像尾巴一樣。