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興寧二年(364年)，桓溫率水師進駐合肥，準備北伐。五月，朝廷進封桓溫為揚州牧、錄尚書事，並兩次召其入朝參政。桓溫只得入朝，但行至赭圻(今安徽繁昌西)時，朝廷卻又命尚書車灌前來制止。他遂駐軍赭圻，上表辭去錄尚書事一職，只肯遙領揚州牧。興寧三年(365年)，前燕再次攻打洛陽，陳佑出逃。司馬昱得知，命桓溫移鎮姑孰(今安徽當塗)，準備征討之事，但最終因晉哀帝駕崩而作罷。
太和四年(369年)三月，徐兗二州刺史郗愔致信桓溫，表示願意與他共同輔佐王室，請求率部出河上。當時，北府兵卒悍勇，桓溫不願讓郗愔掌握京口(今江蘇鎮江)重鎮。郗愔之子郗超為桓溫參軍，暗中將原信毀掉，並以父親的名義偽造信件，自稱老病，請以閒職休養。桓溫便順勢改任郗愔為會稽內史，自領徐兗二州刺史，兼併了郗愔的軍隊。
同年四月，桓溫親率步騎五萬，與江州刺史桓沖、豫州刺史袁真一同北伐前燕。他率軍攻湖陸，擒獲燕將慕容忠，進逼金鄉。當時正逢大旱，水道不通，桓溫便讓人在鉅野開鑿水路三百里，使船隻由清水進入黃河。郗超建議桓溫盡率全軍直擊前燕國都鄴城，或者堅守河道，控制漕運，儲蓄糧食，直至明年夏天再繼續進攻。他認為如不速戰速決，當戰事拖延至秋冬後，在水量減少而北方早降溫的客觀條件之下，會令晉軍更難維持。但桓溫全都不聽。
七月，燕國大將慕容垂、傅末波等人率八萬大軍前來抵抗晉軍，兩軍對峙於枋頭(在今河南濬縣)。桓溫命袁真進攻譙、梁，並打開石門水道。但袁真始終無法開通石門，最終晉軍軍糧耗盡。九月，桓溫焚毀戰船，退軍而去。慕容垂率八千騎軍追趕，與晉軍戰於襄邑(今河南睢縣西)。桓溫大敗，死傷三萬人。
到了晚年，由於北伐的失利，桓溫的權力欲望是越來越足，就差一個皇帝的稱號了。桓溫兵敗後，退至山陽(今江蘇淮安)，收集散兵，並將戰敗之罪委於袁真。他上疏朝廷，請廢袁真為庶人。袁真不服，據壽陽(今安徽壽縣西南)叛變，並暗中勾結前秦、前燕。朝廷不但不敢追究桓溫的兵敗之責，還命侍中羅含帶著牛酒到山陽犒勞桓溫，並任命其子桓熙為豫州刺史。後來，桓溫又移鎮廣陵(今江蘇揚州)。
太和五年(370年)二月，袁真病死，部將朱輔擁立其子袁瑾。前燕、前秦都遣軍援助袁瑾，桓溫命部將竺瑤、矯陽之率軍迎戰。燕軍先至，在武丘(今河南沈丘東南)與竺瑤交戰，結果大敗而回。同年八月，桓溫率二萬軍隊攻打壽陽，並築起長圍，將城池團團圍困。袁瑾只得嬰城固守。
太和六年(371年)，前秦將領王鑑、張蚝率軍援救袁瑾，結果被桓溫部將桓伊、桓石虔擊敗。不久，桓溫攻破壽陽，俘獲袁瑾，將袁瑾、朱輔及其宗族數十人全部送往建康斬首。袁瑾妻女被賞賜將士，所侍養的數百乞活軍則被活埋。從此，豫州徹底落入桓溫之手。桓溫掌握了進入建康的鎖鑰。
桓溫自負才能過人，久懷異志，因此發動北伐希望先建立功勳，然後回朝接受九錫，從而奪取政權。但因第三次北伐失敗，聲望大減，圖謀不成。壽陽之戰後，桓溫曾問郗超道:“這次勝利能雪枋頭兵敗之恥嗎?“郗超則表示不能，並建議桓溫效仿伊尹、霍光，廢立皇帝，以重立威權。桓溫遂決定廢黜皇帝司馬奕。
太和六年(371年)十一月，桓溫帶兵入朝，威逼褚太后廢除司馬奕的帝位，理由是司馬奕陽痿不能生育，寵臣相龍、計好、朱炅寶等人參侍內寢，而後宮所生三子並非皇帝親生。褚太后只得在朝堂召集百官，下詔廢司馬奕為東海王。而後，桓溫親率百官至會稽王邸，迎司馬昱入朝，擁立為帝，是為晉簡文帝，改元咸安。
晉朝開國百餘年，從未發生廢立之事。桓溫擅行廢立，不僅令百官震慄，自己也緊張不已。但前秦皇帝苻堅對此不以為然，他道:“桓溫此前敗於灞上，而今又敗於枋頭，十五年內兩次使國家軍隊遭受重大打擊。不但不反思過錯，向百姓謝罪，竟還廢黜君主。六十歲的老叟如此舉動，如何自容於天下?“
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27.新朝氣象
更新時間2016-4-30 18:18:02 字數：1615
桓溫廢立後，對朝中的異己力量大加廢徙。
武陵王司馬晞好習武事，又在朝中擔任太宰重職，素為桓溫所忌。桓溫以“聚納輕剽，苞藏亡命“為由彈劾司馬晞，免去司馬晞與其子司馬綜、司馬囗的官職，讓他們返回封地。後來，桓溫又逼新蔡王司馬晃自首，稱與司馬晞、司馬綜、著作郎殷涓、太宰長史庾倩、散騎常侍庾柔等人謀反，將他們收付廷尉，請予誅殺。簡文帝不許。最終，司馬晞、司馬晃被廢為庶人，殷涓、庾倩、庾柔等人都被族誅。
潁川庾氏是高門望族，勢力強盛，庾希、庾倩等兄弟六人皆為朝中顯貴，深為桓溫所忌。庾倩、庾柔被誅後，庾蘊飲鴆自盡。庾希則與弟弟庾邈、兒子庾攸之逃入海陵(今江蘇泰州)陂澤，由表兄青州刺史武沈暗中供應糧餉。庾友因兒媳桓氏是桓溫侄女，得到求情，最終得以倖免。
咸安二年(372年)，桓溫得知庾希兄弟的蹤跡，派軍隊搜捕。庾希遂與武沈之子武遵在海邊聚眾搶奪船隻，乘夜攻入京口，趕跑晉陵太守卞耽。他們打開監獄，放出數百囚徒，發放兵器，宣稱奉密旨除桓溫。卞耽逃往曲阿(今江蘇丹陽)，徵發諸縣鄉兵兩千人，與庾希對抗。庾希戰敗，退守城池。桓溫又命東海太守周少孫征討。周少孫攻克京口，擒獲庾希等人。最終，庾希、庾邈、武遵以及子侄、部眾全被斬於建康。