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順治十四年（1657年）九月，李率泰督清軍攻閩安鎮和羅星鎮，施琅再次為先鋒，率隊前往作戰。這兩個地方是扼守福建省城福州的門戶和要衝，地理位置十分重要，鄭軍築城鎮守。戰鬥從八日開始，十日，閩安鎮被攻克。鄭成功聞訊後，即率兵來援，鄭軍護衛前鎮陳斌死守羅星鎮，以待援兵。為趕在鄭成功來援之前攻下羅星鎮，施琅修書陳斌，勸其歸降。陳斌率部困守四天之後，見援兵遲遲未至，又突圍不成，遂率眾而降。鄭成功率軍行於途中，得知陳斌已降，只得回師廈門。
據彭孫貽《靖海志》記載：“時施琅歸清，為同安城守，在總督（李率泰）軍前，使人招降陳斌。麾下兵皆欲降，斌遂降，後說李率泰，盡殺之南台橋，凡五百人。”李率泰聽從了施琅的建議後，決定斬殺這批投軍。施琅之勸殺陳斌，顯然與施、陳之間的宿怨有關。順治七年（1650年）六月，施琅因潮州一役浮橋不克而與陳斌結怨，七月，陳斌率兵逃走，不久後降清。順治十二年，他又反清再歸鄭成功，被鄭成功授為護衛前鎮。陳斌當年出走，使鄭成功怨恨並猜忌施琅，加速了施、鄭關係的決裂。如此宿怨對施琅來說是不可能消除的。順治八年（1651年）鄭成功殺施琅父弟至今，已經整整六年，仇恨的火焰時刻在灼烤著施琅的心，復仇的情緒卻無從宣洩。施琅在招降陳斌後，趁機勸說李率泰殺掉陳斌，一方面是報復陳斌，泄心頭之憤，另一方面是以顯自己與鄭軍勢不兩立、一心事清的決心。
一般來說，處死降將總不是一件光彩的事。其實，陳斌被處斬與作為這次戰鬥的最高首領李率泰有直接關係，弒陳斌以泄心頭之憤不是他一時衝動。前一時期，由於鄭軍攻占了浙江沿海地區，身為浙閩總督的李率泰自然受到順治皇帝處罰，罰俸半年。此番陳斌率部頑強抵抗四天，陷入孤立無援的絕境後才被迫投降，令清軍付出巨大代價，這更讓李率泰大為惱火。因此，施琅提出殺盡陳斌等鄭軍將士，正合李率泰之意，於是一場殺戮開始了。據《台灣外紀》記載，“總兵施琅遣人招斌。斌率盧謙等投誠，全師至福州。（率）泰令大廳按冊內花名領賞，五人一隊，從東轅門入，由西轅門出，即收其器械，梟首有千餘人。”將陳斌、盧謙也一併殺之。
此事充分反映出施琅恩怨分明、睚眥必報，這種極端的表現難免私憤色彩。這樣的個性也使他很難在選拔和使用人才方面做到惟才是舉，一視同仁。那些令他心懷芥蒂而頗有才幹的人難得真正重用。
經此一役，施琅惡氣盡出，又使清軍在鄭成功回援之前即奪取了羅星塔，自然勞苦功高，被實授為同安副將，領軍駐守同安，成為清廷派駐同安的最高將領。鄭成功的抗清基地廈門，與同安相近，而被鄭軍占據的X（左氵右丙）州也與同安近在咫尺。施琅鎮守一方，手握軍權，這既表明清廷對他的信任，也使施琅有了直接與鄭軍交鋒的機會。
施琅利用自己過去在鄭軍中的影響，大力實施招撫策略，果然在同安前線屢試不爽，不斷有鄭軍將士應施琅之召來降。《襄壯公傳》中記載：“公（施琅）運方略捍禦，前後擒其驍將十數輩，所招降萬人。賊由是氣奪，而瀕海獲稍安焉。”
雖然施琅使鄭成功連失海澄、閩安兩個要地，但鄭軍力量尚未受到嚴重削弱。鄭成功開始將戰略重心轉向北伐。在他看來，南京曾為明朝開國京城，第一個南明政權也定都於此，攻下南京並收復長江中下游各地，即可獲得半壁江山，復興大業也將由現在的出沒海島之間，轉移到龍盤虎踞的石頭城，明清相峙的局面也將大為改觀。這就是鄭成功等人發動長江戰役的基本戰略意圖。
清順治十五年（1658年）三月，鄭成功命各鎮舟師回廈門，在廈門港築演武亭，精選良將銳卒，整編大軍，訓練營伍，籌集糧餉，準備大舉進攻江南。五月十三日，鄭成功留黃廷、洪旭、鄭泰等鎮守廈門，自率甘輝等部北征，舉兵攻入浙江沿海，準備入長江，不幸在海上遇到颶風，沉舟艦五十艘，漂沒官兵八千人，覆舟喪師，被迫撤退回廈門。但鄭成功並未氣餒，又於清順治十六年（1659年）六月，親率十七萬水陸大軍，兵分八十三營，開始第二次北伐。鄭軍在崇明島登陸，一路勢如破竹，各地官兵紛紛聞風而降。七月戰至焦山，破瓜州，接著攻克長江的重要門戶鎮江，圍困南京。這一事件極大地震動了朝野，順治甚至準備御駕親征，對鄭軍進行鎮壓。
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歷經波折重新披掛上陣(6)
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然而，鄭成功卻沒能抓住時機迅速攻取南京。瓜州、鎮江兩戰大捷以及大批州縣望風來附，使鄭成功陶醉於眼前的勝利，認為南京指日可待，不費吹灰之力。此時，清軍總督琅廷佐困守南京城內，無力抵抗，假意願和鄭成功談判投降，鄭成功誤以為真，竟拖延了兩個月之久，沒有及時以全力攻取南京。統率盲目樂觀的情緒也影響到整個部隊的狀態，大軍久囤兵于堅城之下，將士們多以為大功即將告成，整日無所事事，竟遨遊江上，日夜飲酒作樂，意志亦漸漸鬆弛。清將梁化鳳趁鄭軍戰鬥力渙散之機，率兵從南京城內突然出擊，鄭軍毫無戒備，全軍大亂，紛紛潰退，鄭成功的驍將甘輝被俘而亡。清軍乘勢大舉反攻，鄭成功立腳不住，倉卒退出長江，返回廈門。