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班超重新經營西域是從距離匈奴較遠，控制比較薄弱的南道諸國著手的。當時，位於南道東端的鄯善與中西部的于闐號稱南道二大國，控制了鄯善與于闐，就可以穩定住南道諸國，乃至整個西域的形勢。因此，班超一行首先到達中原通西域的必經之地鄯善。鄯善王廣得知漢軍新破北匈奴，懾於漢朝兵威，所以對班超等人熱情款待。但是數日之後，鄯善王廣的態度忽然怠慢起來。班超立刻察覺出這一變化，準確地判斷出匈奴的使者已經到來，雖然鄯善王正動搖於漢匈之間，尚沒有作出最後的抉擇，但局勢對於漢使已經非常不利。於是班超設法從鄯善侍者的口中探問出匈奴使者的住處，召集隨從三十六人商議，以“不入虎穴，不得虎子”激勵眾人。於是在夜色掩護下，班超率眾人奔赴三十多里外的匈奴使團的營地，順風放火，鳴鼓大呼，匈奴人在睡夢之中被驚醒，頓時亂作一團，班超與眾人守住營門，將逃出火海的三十餘人殺死，其餘近百人都被燒死。天明之後，鄯善王廣得知消息，震恐驚愕不已，在班超寬慰勸說之下，終於同意歸附，遣王子入漢為質。
班超因降服鄯善有功，明帝下詔褒揚，擢升為司馬，命其繼續出使于闐。竇固欲多遣士卒以壯聲勢，班超婉言謝絕，仍率三十六名壯士沿南道行至于闐(王治今新疆和田東北)。此時于闐王廣德因新破莎車，國勢強盛，雄據南道，與匈奴關係密切，匈奴亦遣使者常駐于闐鎮撫。因此，廣德對班超等人的到來，態度甚為冷淡，並且聽信神巫之語，強索班超的乘騎，準備殺馬祭神。班超佯若應允，命神巫前來取馬。神巫至後，被班超殺死，送首級於廣德。廣德大為惶恐，又懾於班超在鄯善攻殺匈奴使者的顯赫聲威，因此殺掉匈奴派來監視的使者，歸附漢朝。班超善言寬慰廣德，厚贈財物，留居于闐鎮撫。
南道諸國雖然歸附，但北道諸國仍在匈奴的役屬之下。龜茲王建為匈奴所立，依恃匈奴的勢力，稱雄於北道，攻殺疏勒王，另立龜茲人兜題為疏勒王。疏勒位於南北二道西端的會合之處，地理位置非常重要，不控制疏勒，西行之道依然不通。第二年春天(即永平十七年，74年)，班超率部下從于闐出發，由僻避小路進入疏勒境內，在距兜題所居的涅槃橐城九十餘里處停下來，僅派田慮一人前去勸降。兜題見田慮孤身一人，毫無戒心，傲慢地拒絕歸降。田慮乘其不備，突然將兜題捆綁起來，左右衛士驚懼逃散。田慮挾兜題縱身上馬，飛奔出城。班超見兜題被俘，立即率部進城，召集疏勒群臣，宣布兜題罪狀，立已故疏勒王的侄子忠為王。疏勒人早已深恨兜題，紛紛請求班超殺之。班超認為殺之無益，不如釋放以示漢朝恩德，於是遣兜題回龜茲。
就在班超招降疏勒，南道基本上被打通的同年冬天，漢軍又在西域採取大規模軍事行動，竇固、耿秉率軍攻破北道的車師前、後國，重新控制北道的東端。在這種形勢下，朝廷決定在西域重設都護和戊己二校尉，任命陳睦為西域都護；耿恭為戊校尉，屯兵於車師後國金滿城(今新疆奇台西北)；關寵為己校尉，屯兵於車師前國柳中城(今新疆吐魯番東南)。至此，中斷六十多年中原與西域的交通重新開通。匈奴失去西域，自然不肯甘心，永平十八年(75年)二月，北單于遣左鹿蠡王率兵二萬進攻車師。耿恭堅守金滿城，以毒箭射退匈奴騎兵後，移屯於距水源較近的疏勒城(其地不詳，應在車師後國境內)。同年七月，匈奴發兵攻疏勒城，又被耿恭設計擊退。十一月，焉耆、龜茲在匈奴的支持下，攻陷都護府，殺死都護陳睦和漢軍二千多人。此時柳中城也被匈奴圍困，關寵上書求救，適逢明帝去世，朝廷議而不決，救兵久拖不至，柳中城也被匈奴攻陷。至此，漢朝在北道僅有耿恭堅守的最後一個據點。車師這時也叛漢，與匈奴共同圍困疏勒城達數月之久，但始終不能攻克。章帝即位後，於建初元年(76年)春出兵擊破車師，始解疏勒城之圍，這時耿恭部下僅剩下二十六人。章帝在此役之後，不願再用兵西域，於是罷除西域都護與戊己校尉，剛剛恢復與中原聯繫的西域北道交通又告終斷。
就在朝廷決定放棄西域的時候，班超與疏勒王忠正在奮力抗擊來自北道的匈奴屬國龜茲、姑墨的進攻，堅守槃橐城一年多。章帝考慮到西域都護已撤，班超孤掌難鳴，因此下詔征其回國。班超將奉旨回國，引起疏勒國內一片驚恐，都尉黎弁不忍見漢使離開後被龜茲吞滅，自殺而死。班超東歸至于闐時，于闐的王侯竟抱住班超的馬腿，堅決不肯放行。班超被西域諸國歸漢的誠心所感動，也不願意自己壯志未遂就中途而廢，於是決定留在西域，並且立即撥轉馬頭，返回疏勒。此時疏勒已有二城發生叛亂，投降龜茲，並與尉頭國(位於疏勒東北)連兵。班超返回後，果斷平叛，擊破尉頭，再定疏勒，並準備以此為基地，打通北道。
建初三年(78年)，班超率疏勒、康居、于闐、拘彌(王治今新疆于田東北)四國兵一萬多人，首先進攻位於疏勒東北的姑墨。此時姑墨役屬於龜茲與匈奴，鄰近疏勒，對其威脅最大。班超攻破姑墨重鎮石城後，解除了來自東北方向的威脅。隨後，班超上書陳述政見，表示不須耗費中原之力，“以夷狄制夷狄”，即利用西域人統一西域。章帝贊同班超的見解，於是任命徐幹為假司馬，率一千士卒前往增援。就在徐幹尚未到達之時，南道莎車以為漢廷不可能出兵，班超孤懸域外，不是龜茲的對手，於是歸降龜茲，並策動疏勒都尉番辰反叛。班超前後受敵，形勢再度危急。恰在此時，徐幹率軍趕到，與班超合力大破番辰，第三次平定疏勒。此後，班超上書朝廷，建議遣使聯絡烏孫，共擊龜茲。建初八年(83年)，章帝批准班超的計劃，任命班超為西域長史，徐幹為司馬，另派衛候李邑護烏孫使者回國，以通漢朝善意。不料李邑剛行至于闐，聽說龜茲進攻疏勒，嚇得不敢西進，反而上書詆毀聯絡烏孫的計劃不可實行，誣陷班超不以國事為重，擁愛妻，抱愛子，作威於西域，樂不思歸。班超為避嫌疑，送妻子回國。章帝深知班超忠心為國，頒詔切責李邑，命其仍至疏勒受班超節制。班超為了顧全大局，遣李邑歸朝。這場人為的風波雖然平息，但聯合烏孫的計劃也被迫擱置下來。
班超因降服鄯善有功，明帝下詔褒揚，擢升為司馬，命其繼續出使于闐。竇固欲多遣士卒以壯聲勢，班超婉言謝絕，仍率三十六名壯士沿南道行至于闐(王治今新疆和田東北)。此時于闐王廣德因新破莎車，國勢強盛，雄據南道，與匈奴關係密切，匈奴亦遣使者常駐于闐鎮撫。因此，廣德對班超等人的到來，態度甚為冷淡，並且聽信神巫之語，強索班超的乘騎，準備殺馬祭神。班超佯若應允，命神巫前來取馬。神巫至後，被班超殺死，送首級於廣德。廣德大為惶恐，又懾於班超在鄯善攻殺匈奴使者的顯赫聲威，因此殺掉匈奴派來監視的使者，歸附漢朝。班超善言寬慰廣德，厚贈財物，留居于闐鎮撫。
南道諸國雖然歸附，但北道諸國仍在匈奴的役屬之下。龜茲王建為匈奴所立，依恃匈奴的勢力，稱雄於北道，攻殺疏勒王，另立龜茲人兜題為疏勒王。疏勒位於南北二道西端的會合之處，地理位置非常重要，不控制疏勒，西行之道依然不通。第二年春天(即永平十七年，74年)，班超率部下從于闐出發，由僻避小路進入疏勒境內，在距兜題所居的涅槃橐城九十餘里處停下來，僅派田慮一人前去勸降。兜題見田慮孤身一人，毫無戒心，傲慢地拒絕歸降。田慮乘其不備，突然將兜題捆綁起來，左右衛士驚懼逃散。田慮挾兜題縱身上馬，飛奔出城。班超見兜題被俘，立即率部進城，召集疏勒群臣，宣布兜題罪狀，立已故疏勒王的侄子忠為王。疏勒人早已深恨兜題，紛紛請求班超殺之。班超認為殺之無益，不如釋放以示漢朝恩德，於是遣兜題回龜茲。
就在班超招降疏勒，南道基本上被打通的同年冬天，漢軍又在西域採取大規模軍事行動，竇固、耿秉率軍攻破北道的車師前、後國，重新控制北道的東端。在這種形勢下，朝廷決定在西域重設都護和戊己二校尉，任命陳睦為西域都護；耿恭為戊校尉，屯兵於車師後國金滿城(今新疆奇台西北)；關寵為己校尉，屯兵於車師前國柳中城(今新疆吐魯番東南)。至此，中斷六十多年中原與西域的交通重新開通。匈奴失去西域，自然不肯甘心，永平十八年(75年)二月，北單于遣左鹿蠡王率兵二萬進攻車師。耿恭堅守金滿城，以毒箭射退匈奴騎兵後，移屯於距水源較近的疏勒城(其地不詳，應在車師後國境內)。同年七月，匈奴發兵攻疏勒城，又被耿恭設計擊退。十一月，焉耆、龜茲在匈奴的支持下，攻陷都護府，殺死都護陳睦和漢軍二千多人。此時柳中城也被匈奴圍困，關寵上書求救，適逢明帝去世，朝廷議而不決，救兵久拖不至，柳中城也被匈奴攻陷。至此，漢朝在北道僅有耿恭堅守的最後一個據點。車師這時也叛漢，與匈奴共同圍困疏勒城達數月之久，但始終不能攻克。章帝即位後，於建初元年(76年)春出兵擊破車師，始解疏勒城之圍，這時耿恭部下僅剩下二十六人。章帝在此役之後，不願再用兵西域，於是罷除西域都護與戊己校尉，剛剛恢復與中原聯繫的西域北道交通又告終斷。
就在朝廷決定放棄西域的時候，班超與疏勒王忠正在奮力抗擊來自北道的匈奴屬國龜茲、姑墨的進攻，堅守槃橐城一年多。章帝考慮到西域都護已撤，班超孤掌難鳴，因此下詔征其回國。班超將奉旨回國，引起疏勒國內一片驚恐，都尉黎弁不忍見漢使離開後被龜茲吞滅，自殺而死。班超東歸至于闐時，于闐的王侯竟抱住班超的馬腿，堅決不肯放行。班超被西域諸國歸漢的誠心所感動，也不願意自己壯志未遂就中途而廢，於是決定留在西域，並且立即撥轉馬頭，返回疏勒。此時疏勒已有二城發生叛亂，投降龜茲，並與尉頭國(位於疏勒東北)連兵。班超返回後，果斷平叛，擊破尉頭，再定疏勒，並準備以此為基地，打通北道。
建初三年(78年)，班超率疏勒、康居、于闐、拘彌(王治今新疆于田東北)四國兵一萬多人，首先進攻位於疏勒東北的姑墨。此時姑墨役屬於龜茲與匈奴，鄰近疏勒，對其威脅最大。班超攻破姑墨重鎮石城後，解除了來自東北方向的威脅。隨後，班超上書陳述政見，表示不須耗費中原之力，“以夷狄制夷狄”，即利用西域人統一西域。章帝贊同班超的見解，於是任命徐幹為假司馬，率一千士卒前往增援。就在徐幹尚未到達之時，南道莎車以為漢廷不可能出兵，班超孤懸域外，不是龜茲的對手，於是歸降龜茲，並策動疏勒都尉番辰反叛。班超前後受敵，形勢再度危急。恰在此時，徐幹率軍趕到，與班超合力大破番辰，第三次平定疏勒。此後，班超上書朝廷，建議遣使聯絡烏孫，共擊龜茲。建初八年(83年)，章帝批准班超的計劃，任命班超為西域長史，徐幹為司馬，另派衛候李邑護烏孫使者回國，以通漢朝善意。不料李邑剛行至于闐，聽說龜茲進攻疏勒，嚇得不敢西進，反而上書詆毀聯絡烏孫的計劃不可實行，誣陷班超不以國事為重，擁愛妻，抱愛子，作威於西域，樂不思歸。班超為避嫌疑，送妻子回國。章帝深知班超忠心為國，頒詔切責李邑，命其仍至疏勒受班超節制。班超為了顧全大局，遣李邑歸朝。這場人為的風波雖然平息，但聯合烏孫的計劃也被迫擱置下來。