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蒙古人的野蠻統治，激起漢人風起雲湧的抗暴鬥爭。蒙古帝國統治中國期間，農民暴動的次數比歷史上任何一個王朝都要多。十三世紀八０年代，江南即暴發抗暴革命二百餘起；到了下世紀四十年代，僅山東、河北地區就有三百餘起農民暴動，說明蒙古帝國到處都是戰場。遍地戰亂一定引起災荒，旱災經常大規模發生，赤地千里。最慘重的是黃河下游，饑饉逼人發狂，到處發生人吃人的慘劇。一三四五年，黃河又在銅瓦廂決口，向西南傾瀉，六百公里狹長地帶上的村莊和人民全被淹沒。河水泛濫所及，又增加數十萬無家可歸的流民，成為武裝群眾無盡的兵源。大規模農民起義的條件已經成熟，最終釀成排山倒海的紅巾軍大起義。
紅巾軍大起義是在"白蓮教"的旗幟下有準備有組織地策動起來的。白蓮教是佛教中的一個神秘支派，源於五世紀的"淨土宗"，倡導光明善良，反對黑暗邪惡，認為忍讓向善，行為明明白白的人死後會進入西方極樂世界，坐在蓮台上享受芸芸眾生的禮拜。蒙古帝國前期，白蓮教因有反抗暴政的宗旨，被元政府禁止在帝國內部傳播。到了蒙古帝國後期，元政府被風起雲湧的農民暴動搞得焦頭爛額，為了緩和階級矛盾，才對白蓮教解禁。農民志士積極利用白蓮教作幌子，在漢人中進行反抗蒙古統治者的鼓動和組織工作。元政府禁止中國人集會串連，現在用宗教傳播作掩護，就可以避開政府的禁令，使分散的農民抗暴活動走向聯合集中成為可能。
在白蓮教的諸多傳教士中，有兩位教主的活動對起義的影響最大，他們是韓山童和彭瑩玉。韓山童主要活動在黃淮地區，建立了從事起義準備工作的領導核心，得力助手有後來成為紅巾軍起義領袖的劉
福通和羅方素、王顯忠、韓咬兒等人；彭瑩玉主要活動在江淮地區，沒有成立領導核心，主要從事反元的鼓動和宣傳工作。韓山童宣稱"白蓮花開，明王出世，彌勒降生。"明王就是白蓮教主，也就是韓山童自己，意思是自己將代替蒙古人成為農民的主人。這三句謁語在一貫迷信的中國人中有很強的號召力，各地白蓮教會紛紛成立，信徒成千上萬。
正當農民抗暴活動排山倒海興起之際，蒙古帝國政府卻在決策上出現了一個大的失誤，即引黃河恢復故道，工程由宰相脫脫親自主持。一三五一年一月，徵調十七萬民工，用五個月的時間把銅瓦廂決口堵住，使黃河仍向東北流入渤海。這本是一項建設性的偉大工程，但它選錯了時間，尤其是用錯了方法。在人心鼎沸的年月里，把十七萬滿情怨恨的勞工，從他們的家鄉強迫徵調集中到一起；完工之後，又沒有妥善安置，任由他們向四方流散，為農民集眾抗暴提供了巨大的機會。韓山童、劉福通等起義志士充分利用這個天賜良機，在民工中煽動反元情緒，培植起義骨幹。劉福通命他的教徒刻了一個一隻眼的石人，背上刻寫著"石人一隻眼，挑動黃河天下反。"埋在黃河故道黃陵崗附近。當民夫在施工中把這個石人掘出來時，群情鼎沸，一傳十，十傳百，人人都認為蒙古人的氣數已到了盡頭，元帝國的滅亡指日可待，紛紛磨拳擦掌準備向蒙古人討還血債。韓山童、劉福通發現民眾反叛情緒已被有效地調動起來，起義時機已經成熟，就在五月八日這一天在潁州白鹿莊殺白馬舉義旗，公開打出反元旗幟，在民工中發展隊伍，隊伍一律用紅巾裹頭，稱為"紅巾軍"。工程完畢後，除少部分民工還鄉外，大多數都集結在劉福通的紅巾之下，成為起義的主力。紅巾軍最先攻下潁州，把潁州的蒙古人無論老幼全部殺死，接著分兵四出攻擊鄰近的州縣，各地農民紛紛起兵響應。蒙古政府派軍鎮壓，但擋不住紅巾軍的攻勢，漢人的憤怒情緒象火山爆發一樣，一發不可收拾。一三五五年，紅巾軍攻下亳州，在那裡建立政權。這時白蓮教主韓山童已死，劉福通迎立韓山童的兒子韓林兒稱帝，國號"韓宋"，劉福通被任命為帝國宰相。一三五七年，劉福通統率紅巾軍攻陷中原軍事重鎮開封，把首都遷到那裡。這時韓宋帝國已占領淮河流域和黃河以南的廣大地區，擁有十萬戰鬥兵員，整個中原進入掌握。
在江淮地區，沒有治理黃河那樣的機會來集合民眾，白蓮教徒便採取另一種特殊的方式來聯絡民眾暴動。在蒙古帝國境內，中國人在蒙古"甲主"的嚴密監視下，既不能聚會宣告，又不能派人逐家逐戶傳遞消息，無法約定同一時刻舉事。於是白蓮教徒懇請"甲主"准許他們向各家分送象月亮一樣的圓形甜餅，稱為"月餅"，以便中國人為大汗祈福。"甲主"允許了，而月餅中夾有中國字寫的通知（蒙古人不識中國字）："八月十五日殺韃子。"韃子是漢人對蒙古人的蔑稱。中國人準備停當，當晚夜半，所有的"甲主"和他的家族都死在中國人的棍棒之下，連懷中的嬰兒都被摔在石階上，腦漿迸裂，作母親的還沒有哀號出聲音，已死在亂刀之下，凶慘不忍卒睹。漢人的報復是血腥殘酷的，蒙古人的後裔開始為先輩的屠殺和暴政付出慘重代價。
江淮流域的紅巾軍主力集結在布商徐壽輝的旗幟之下。徐壽輝是湖北浠水人，在彭瑩玉、鄒普勝等白蓮教徒的擁立下在蘄州起兵，先攻克蘄州、黃州，占領浠水後在故鄉稱帝，建立天完帝國。後分兵四出征討，占領長江中游，並派軍進入江南，掃蕩蒙古勢力。一三五六年，天完帝國的宰相倪文俊攻占武昌，徐壽輝把都城遷到那裡。一三五七年，徐壽輝派大將明玉珍出征四川，占領了川蜀全境和雲南的廣大地區。