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自1392年起，巴葉濟德一世平息安納托利亞的反叛後，在巴爾幹半島發起新一輪的軍事攻勢，降服塞爾維亞，占領保加利亞，攻入瓦拉幾亞（Wallachia，今羅馬尼亞）。相傳，巴葉濟德一世曾經誓言征服匈牙利和義大利，在羅馬的聖彼得大教堂飲馬慶功。1394年，開羅的哈里發穆台瓦基勒賜封巴葉濟德一世以蘇丹的稱號，奧斯曼國家隨之由埃米爾國演變為蘇丹國。1395年，巴葉濟德一世揮師攻入伯羅奔尼撒半島，繼而攻占希臘全境，瓦蘭吉亞大公米爾恰也被迫向奧斯曼人蘇丹俯首稱臣。
瓦拉幾亞
1396年，匈牙利國王西吉斯蒙德統率的匈牙利軍隊與來自法國、英國、德意志的十字軍組成的聯軍，自布達沿多瑙河南下，圍攻多瑙河下游的奧斯曼軍事要塞尼科堡（Nicopolis，位於今保加利亞境內），巴葉濟德一世親率大軍從君士坦丁堡馳援，俘獲萬人，進而完成對於巴爾幹半島的征服。尼科堡戰役之後，巴葉濟德一世揮師安納托利亞，1397年占領科尼亞，1398年占領錫瓦斯，控制黑海沿岸。拜占庭帝國此時大勢已去，僅餘幾座孤城，從亞得里亞海和匈牙利平原至幼發拉底河的廣大地區納入奧斯曼蘇丹國的版圖，首都君士坦丁堡四面楚歌，危在旦夕。
1402年安卡拉戰役後，奧斯曼人遭受重創，繼而陷入爭奪蘇丹權位的內訌，拜占庭帝國得以僥倖苟延殘喘。蘇丹穆罕默德一世（Mehmed I，1413—1421年在位）即位後，重振國勢，恢復疆土。1422年，穆拉德二世（Murad II）藉口拜占庭帝國皇帝干預蘇丹的權位繼承，發兵進攻君士坦丁堡，迫使拜占庭帝國皇帝割讓君士坦丁堡城周圍除供水區外的所有地區，每年繳納3萬金幣作為歲貢。1430年，穆拉德二世的軍隊擊敗威尼斯人，再度攻陷帖薩羅尼加，控制愛琴海水域。1436年，奧斯曼帝國再度占領阿爾巴尼亞，繼而平息塞爾維亞人的反叛。
穆罕默德一世
穆罕默德二世
1441年，匈牙利人反叛，奧斯曼帝國軍隊被迫退出塞爾維亞南部。1443年，基督教十字軍進入保加利亞，奪回索菲亞。1444年，奧斯曼軍隊在黑海西岸的瓦爾納擊敗匈牙利國王弗拉迪斯拉夫率領的基督教十字軍。1448年，穆拉德二世在科索沃平原再度取勝，洪雅迪率領的匈牙利軍隊戰敗求和，是為第二次科索沃戰役（Second Battle of Kosovo）。穆拉德二世的勝利鞏固了奧斯曼人在東南歐地區的統治地位，巴爾幹半島的基督徒喪失了反擊奧斯曼人的最後力量。
君士坦丁堡地處亞歐大陸的接合部，扼守黑海與地中海的通道。奪取君士坦丁堡，是歷代穆斯林統治者的夙願。穆罕默德二世（Mehmed II，1451—1481年在位）即位時，拜占庭帝國領土喪失殆盡，財源枯竭，首都君士坦丁堡儘管地勢險要，城牆堅固，然而城內人口銳減，防務空虛，兵力不足萬人，無力抵禦奧斯曼人發動的強大攻勢。
1452年，奧斯曼人繼巴葉濟德一世在博斯普魯斯海峽亞洲一側構築城堡之後，又在博斯普魯斯海峽的歐洲一側構築新的城堡，作為進攻君士坦丁堡的軍事要塞配置大量火炮。
1453年4月6日，穆罕默德二世指揮5萬人的大軍和數百艘戰船，分別從陸路和海路發起進攻，經過53天的鏖戰，於5月29日攻陷君士坦丁堡。熱那亞人是奧斯曼軍隊攻陷君士坦丁堡的內應，奧斯曼帝國給予保留熱那亞人在君士坦丁堡城內加拉塔區的商業殖民地特權為條件。在熱那亞人的暗中配合下，奧斯曼軍隊利用塗油板將數十艘戰船運至加拉塔山丘，然後用戰船搭成浮橋，潛入金角灣，從君士坦丁堡側面發起攻擊，從而突破拜占庭帝國守軍的防線。君士坦丁堡繼1204年被第四次十字軍攻陷之後再遭厄運，歷時千年之久的拜占庭帝國至此壽終正寢。穆罕默德二世於攻陷城池的當日進入君士坦丁堡，在城內的聖索菲亞教堂主持了征服者的聚禮，宣布聖索菲亞教堂從此改為穆斯林的清真寺。君士坦丁堡改稱伊斯坦堡（Istanbul），成為奧斯曼帝國的首都。在歐洲基督徒的眼中，奧斯曼帝國的蘇丹儼然是羅馬文明和拜占庭帝國的繼承人。
19世紀末博斯普魯斯海峽景色：如梅利城堡和安納托利亞城堡 穆罕默德二世進入君士坦丁堡
君士坦丁堡陷落後，穆罕默德二世延續在巴爾幹半島和東地中海的戰事。1454年，奧斯曼帝國的艦隊駛入黑海，迫使黑海沿岸的熱那亞人以及特拉布宗和摩爾達維亞向伊斯坦堡的蘇丹稱臣納貢。1456年，奧斯曼帝國占領雅典，征服希臘。1458年，奧斯曼帝國連續發動4次戰役，完成對於塞爾維亞地區的再征服，多瑙河成為奧斯曼帝國與匈牙利王國的分界線，整個多瑙河以南地區均被納入奧斯曼帝國的版圖。1463—1466年，奧斯曼帝國征服波士尼亞與赫塞哥維納。1468年，奧斯曼帝國征服阿爾巴尼亞北部。1475年，奧斯曼帝國征服克里米亞汗國，黑海成為奧斯曼帝國的內湖。1463—1478年，奧斯曼帝國與威尼斯人激烈角逐愛琴海，占領愛琴海諸島嶼。1480年，奧斯曼帝國的軍隊越過亞得里亞海，兵臨義大利本土的奧蘭多。
蘇萊曼一世（Suleiman I，被稱為蘇萊曼大帝，1520—1566年在位）即位後，奧斯曼帝國在東南歐發動新的攻勢。1521年，哈布斯堡家族的查理五世（插rles V）與法國國王弗蘭西斯一世（Francis I of France，又譯弗朗索瓦一世）為爭奪神聖羅馬帝國皇位爆發戰爭，成為奧斯曼帝國發動聖戰的天賜良機。奧斯曼帝國的軍隊自索非亞出發，占領匈牙利人長期據守的巴爾幹半島戰略要地和中歐門戶貝爾格勒，進而控制匈牙利平原和多瑙河上游，威脅哈布斯堡王朝統治下的奧地利腹地。1522年，奧斯曼帝國的艦隊在圍攻半年之後，占領十字軍騎士據守的海上要塞羅德島，進而打通伊斯坦堡與埃及亞歷山大港之間的水路，控制東地中海水域。1526年，法國國王弗蘭西斯一世遣使赴伊斯坦堡，謁見蘇丹蘇萊曼一世，與奧斯曼帝國結盟，旨在共同遏制哈布斯堡王朝。同年，奧斯曼帝國軍隊在摩哈赤戰役中擊潰匈牙利軍隊，占領布達和佩斯，控制匈牙利大部地區。1529年，蘇丹蘇萊曼一世親率奧斯曼帝國軍隊出征，再次占領布達和佩斯，將奧地利軍隊趕出匈牙利，繼而兵臨哈布斯堡王朝首都維也納城下。1532年，奧斯曼軍隊再次進攻奧地利，止步於維也納以南的克塞格。1543年，哈布斯堡王朝被迫放棄對於匈牙利的宗主權，承認匈牙利為奧斯曼帝國的藩屬，向伊斯坦堡的蘇丹稱臣納貢。1566年，蘇丹蘇萊曼一世統率奧斯曼帝國大軍出征，平息匈牙利的反叛，死於征戰途中。