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秦在征服三晉的同時，已經把進攻的矛頭轉向楚國。據《史記·楚世家》載，公元前281年(楚頃襄王十八年)，面對這一嚴峻形勢，當時楚國已有人向楚頃襄王指出：“今楚之地方五千里，帶甲百萬，猶足以踴躍中野也，而坐受困，臣竊為大王弗取也。”楚頃襄王有所觸動，即“遣使於諸侯，復為縱，欲以伐秦”。秦獲知後，先下手為強，立即對楚國發動大規模的進攻。
公元前280年(楚頃襄王十九年)，秦司馬錯率軍從隴西出發，經由蜀郡，補充巴、蜀之眾十萬，大舶船萬艘，米六百萬斛，浮江而下，大舉攻楚，占領了楚國的黔中郡(《華陽國志·蜀志》）。黔中郡，今湘西及黔東北一帶，楚威王時置，秦占領後復置為黔中郡。同時，秦白起攻趙取光狼城(今山西高平西)後，亦揮師南下，進攻楚國北境的鄧城(今湖北襄樊西北)(《睡虎地秦墓竹筒·編年記》。)
楚國被迫割上庸(今湖北竹溪東南)及漢水以北地給秦。秦赦罪人徙南陽(今豫西南及鄂西北一帶)，以加強對這一地區的控制。同年，楚國為了擺脫秦從巴蜀方面的威脅，舉兵沿江而上，攻舊巴國，占領了枳(今四川涪陵東)。楚攻巴取積，是重大的戰略行動，也是楚國抗秦的一大勝利，引起了各國的關注。當時就有人評論說：
楚得枳而國(都)亡，齊得宋而國(都)亡，齊、楚不得以有枳、宋而事秦者，何也?則有功者，秦之深仇也。秦取天下，非行義也，暴也。秦之行暴，正告天下。(《史記·蘇秦列傳》。)
秦因而更加瘋狂地對楚國進行報復。
公元前279年(楚頃襄王二十年)，秦分兵兩路攻楚，一路由白起率軍攻陷楚之鄧城後，向鄢(今湖北宜城東南)(石泉《古代荊楚地理新探》認為，楚鄢都“可能位於今漢水東岸(古漢水以西)，下峰寺至李家洲一帶，或竟已淹沒在今漢水河床中”。即今宜城北。)進逼；另一路由秦蜀郡守張若率水陸之軍東下，向楚國的巫郡及江南地進軍。
鄢是楚國的別都，歷來鄢郢連稱。它離楚都郢很近，是郢都北邊的門戶，戰略地位十分重要。楚國為了保衛鄢、郢，調動了主力部隊與秦軍在鄢決戰。白起攻城不下，引鄢水灌城，才把鄢攻破。
鄢之戰，是中國歷史上最激烈而又殘酷的戰役之一。《水經注·沔水》記載說：
夷水(鄢水)又東注於沔。昔白起攻楚，引西山長谷水，即是水也。舊[地]曷]去城百里許，水從城西灌城東，入注為淵，今熨斗坡是也。水潰城東北角，百姓隨水流，死於城東者數十萬，城東皆臭，因名其陂為臭池。
《讀史方輿紀要》說：
長渠在宜城縣西四十里，亦曰羅川，又曰鄢水，亦曰白起渠，即蠻水也。秦昭王二十八年使白起攻楚，去鄢百里立[地]曷]，壅是水為渠，以灌鄢。鄢入秦，而起所為渠不廢，今長渠是也。
鄢城淪陷，數十萬人被溺死，楚軍主力受創，郢都北邊門戶洞開，危在旦夕。
白起攻取鄧、鄢後，又分兵占領了西陵(今湖北宜昌西北)，秦隨即赦免罪人遷於此三地，進行控制。
在秦國大軍壓境時，楚國一方面部署軍隊守鄢，與秦決戰；另一方面，於這年(公元前279年)前後，派莊通過黔中郡，經沅水，連續攻克且蘭(即，居今貴陽一帶)、夜郎(居今貴州西、北部)，西攻至滇池(今雲南昆明南)(此從《後漢書·西南夷列傳》。《史記·西南夷列傳》等謂莊入滇在楚威王時。）莊入滇，與攻巴取枳一樣，是又一大戰略行動，說明楚國其時重視對長江上游的爭奪，企圖以此來牽制秦國的攻楚行動，減輕楚國本土的壓力，並開闢新的地域。
公元前278年(楚頃襄王二十一年)，秦白起繼續進攻楚國本土，攻陷了楚都郢後，又西燒夷陵(陵名，楚先王陵墓區)，楚頃襄王兵散，遂不復再戰，東北保於陳城(《史記·楚世家》。）白起接著東攻至競陵(今湖北潛江西北)、安陸等地，南攻至洞庭湖一帶，設置南郡(郡治郢)。白起因攻楚有功，被秦封為武安君。
楚國自公元前689年(楚文王元年)徙都郢，此是我國古代立都時間最長的古都之一。故郢都失陷，當時人們很關注，對其失因，就有不同說法。《戰國策·燕策二》記策士蘇代語：“楚得枳而國亡”，以為楚攻巴取枳，反而招來秦兵來攻的大禍，這自然不符合歷史實際。《戰國策·楚策四》記楚人莊辛說：
君王左州侯，右夏侯，輦從鄢陵君與壽陵君，專淫侈靡，不顧國政。
一針見血，切中楚頃襄王腐朽統治的要害。另據《淮南子·主術》載，由於楚頃襄王淫樂無度，終於釀成“昭奇之難”。高誘注，昭奇，楚大夫。在國難當頭，郢都又發生了動亂，當大大地削弱了國力。作為“拔郢”的統帥、秦將白起，對鄢、郢戰役秦楚勝負原因，則總結得更加具體詳盡，是一篇難得的史料。他說：
是時楚王(楚頃襄王)恃其國大，不恤其政，而群臣相女石以功，諂諛用事，良臣斥疏，百姓心離，城池不修，既無良臣，又無守備。故起所以得引兵深入，多倍城邑，發梁焚舟以專民，以掠於郊野，以足軍食。當此之時，秦中士卒，以軍中為家，將帥為父母，不約而親，不謀而信，一心同功，死不旋踵。楚人自戰其地，咸顧其家，莫有鬥志。是以能有功也。(《戰國策·中山策》。)
公元前280年(楚頃襄王十九年)，秦司馬錯率軍從隴西出發，經由蜀郡，補充巴、蜀之眾十萬，大舶船萬艘，米六百萬斛，浮江而下，大舉攻楚，占領了楚國的黔中郡(《華陽國志·蜀志》）。黔中郡，今湘西及黔東北一帶，楚威王時置，秦占領後復置為黔中郡。同時，秦白起攻趙取光狼城(今山西高平西)後，亦揮師南下，進攻楚國北境的鄧城(今湖北襄樊西北)(《睡虎地秦墓竹筒·編年記》。)
楚國被迫割上庸(今湖北竹溪東南)及漢水以北地給秦。秦赦罪人徙南陽(今豫西南及鄂西北一帶)，以加強對這一地區的控制。同年，楚國為了擺脫秦從巴蜀方面的威脅，舉兵沿江而上，攻舊巴國，占領了枳(今四川涪陵東)。楚攻巴取積，是重大的戰略行動，也是楚國抗秦的一大勝利，引起了各國的關注。當時就有人評論說：
楚得枳而國(都)亡，齊得宋而國(都)亡，齊、楚不得以有枳、宋而事秦者，何也?則有功者，秦之深仇也。秦取天下，非行義也，暴也。秦之行暴，正告天下。(《史記·蘇秦列傳》。)
秦因而更加瘋狂地對楚國進行報復。
公元前279年(楚頃襄王二十年)，秦分兵兩路攻楚，一路由白起率軍攻陷楚之鄧城後，向鄢(今湖北宜城東南)(石泉《古代荊楚地理新探》認為，楚鄢都“可能位於今漢水東岸(古漢水以西)，下峰寺至李家洲一帶，或竟已淹沒在今漢水河床中”。即今宜城北。)進逼；另一路由秦蜀郡守張若率水陸之軍東下，向楚國的巫郡及江南地進軍。
鄢是楚國的別都，歷來鄢郢連稱。它離楚都郢很近，是郢都北邊的門戶，戰略地位十分重要。楚國為了保衛鄢、郢，調動了主力部隊與秦軍在鄢決戰。白起攻城不下，引鄢水灌城，才把鄢攻破。
鄢之戰，是中國歷史上最激烈而又殘酷的戰役之一。《水經注·沔水》記載說：
夷水(鄢水)又東注於沔。昔白起攻楚，引西山長谷水，即是水也。舊[地]曷]去城百里許，水從城西灌城東，入注為淵，今熨斗坡是也。水潰城東北角，百姓隨水流，死於城東者數十萬，城東皆臭，因名其陂為臭池。
《讀史方輿紀要》說：
長渠在宜城縣西四十里，亦曰羅川，又曰鄢水，亦曰白起渠，即蠻水也。秦昭王二十八年使白起攻楚，去鄢百里立[地]曷]，壅是水為渠，以灌鄢。鄢入秦，而起所為渠不廢，今長渠是也。
鄢城淪陷，數十萬人被溺死，楚軍主力受創，郢都北邊門戶洞開，危在旦夕。
白起攻取鄧、鄢後，又分兵占領了西陵(今湖北宜昌西北)，秦隨即赦免罪人遷於此三地，進行控制。
在秦國大軍壓境時，楚國一方面部署軍隊守鄢，與秦決戰；另一方面，於這年(公元前279年)前後，派莊通過黔中郡，經沅水，連續攻克且蘭(即，居今貴陽一帶)、夜郎(居今貴州西、北部)，西攻至滇池(今雲南昆明南)(此從《後漢書·西南夷列傳》。《史記·西南夷列傳》等謂莊入滇在楚威王時。）莊入滇，與攻巴取枳一樣，是又一大戰略行動，說明楚國其時重視對長江上游的爭奪，企圖以此來牽制秦國的攻楚行動，減輕楚國本土的壓力，並開闢新的地域。
公元前278年(楚頃襄王二十一年)，秦白起繼續進攻楚國本土，攻陷了楚都郢後，又西燒夷陵(陵名，楚先王陵墓區)，楚頃襄王兵散，遂不復再戰，東北保於陳城(《史記·楚世家》。）白起接著東攻至競陵(今湖北潛江西北)、安陸等地，南攻至洞庭湖一帶，設置南郡(郡治郢)。白起因攻楚有功，被秦封為武安君。
楚國自公元前689年(楚文王元年)徙都郢，此是我國古代立都時間最長的古都之一。故郢都失陷，當時人們很關注，對其失因，就有不同說法。《戰國策·燕策二》記策士蘇代語：“楚得枳而國亡”，以為楚攻巴取枳，反而招來秦兵來攻的大禍，這自然不符合歷史實際。《戰國策·楚策四》記楚人莊辛說：
君王左州侯，右夏侯，輦從鄢陵君與壽陵君，專淫侈靡，不顧國政。
一針見血，切中楚頃襄王腐朽統治的要害。另據《淮南子·主術》載，由於楚頃襄王淫樂無度，終於釀成“昭奇之難”。高誘注，昭奇，楚大夫。在國難當頭，郢都又發生了動亂，當大大地削弱了國力。作為“拔郢”的統帥、秦將白起，對鄢、郢戰役秦楚勝負原因，則總結得更加具體詳盡，是一篇難得的史料。他說：
是時楚王(楚頃襄王)恃其國大，不恤其政，而群臣相女石以功，諂諛用事，良臣斥疏，百姓心離，城池不修，既無良臣，又無守備。故起所以得引兵深入，多倍城邑，發梁焚舟以專民，以掠於郊野，以足軍食。當此之時，秦中士卒，以軍中為家，將帥為父母，不約而親，不謀而信，一心同功，死不旋踵。楚人自戰其地，咸顧其家，莫有鬥志。是以能有功也。(《戰國策·中山策》。)